ASCO 2020-Meine Highlights vom Nierenzellkarzinom
MK 6482 eine neue Substanz mit neuem Wirkmechanismuszeigt hohen sehr gutes Ansprechen bei Patienten mit nachgewiesener von HippelLindau Erkrankung
Das Nierenzellkarzinom ist aufgrund der bei nahezu allenklarzelligen Nierenzellkarzinomen vorkommenden Mutation des von Hippel Lindau(vHL) Gens ein Modeltumor für den bei Tumorentstehung und Tumorwachstum desklarzelligen Nierenzellkarzinoms aus den Fugen geratenen Sauerstoffmetabolismus. Während meiner Zeit an der University of California Los Angeles (UCLA) konnte ich in einer meiner Arbeiten den korrelativenZusammenhang zwischen dem Transkriptionsfaktor HIF-2alpha und dem Krankheitsverlaufbeim klarzelligen Nierenzellkarzinom herausarbeiten (Artikel HIF-2alpha-Kroeger European Journal of Cancer 2014).
Im letzten Jahr wurde der Medizinnobelpreis an die Forscher Sir Peter J. Ratcliffe, Greg L. Semenza und William G. Kaelin vergeben. Alle drei Forscher haben wesentliche Arbeiten ihrer Forschung im Nierenzellkarzinom durchgeführt. Insbesondere William Kaelin hat sich nicht nur mit den Grundlagen der Sauerstoffregulation im Nierenzellkarzinom beschäftigt, sondern hat auch die Entwicklung und präklinischen Forschung eines neuen Wirkstoffs bis zu dessen ersten Einsatz in klinischen Untersuchungen am Menschen vorangetrieben. MK 6482 ist der neue Wirkstoff, der sowohl bei Patienten mit einer vollen Ausprägung der von Hippel Lindau Erkrankung als auch bei Nierenzellkarzinompatienten ohne diese Erkrankung erprobt wird. Nachdem Prof.Toni Choueiri in seinen Untersuchungen bereits die Wirksamkeit dieser Substanz in Patienten ohne vHL Erkrankung zeigen und auf dem Genitourinary ASCO im Februar 2020 vorstellen konnte, zeigten jetzt Eric Jonash und Kollegen, dass diese Substanz auch bei an einem vHL Syndrom erkrankten Patienten wirksam ist. Alle behandelten Patienten hatten entweder eine partielle Remission(Schrumpfung der Metastasen) oder eine stabile Erkrankung als bestes Therapieansprechen; ein primäres Nichtansprechen wurde nicht festgestellt.
Die Substanz MK6482 wird derzeit in Phase 3 klinischenStudien abschließend auf ihren möglichen Vorteil sowohl bei vHL als auch bei nicht-vHL Patienten untersucht. Sofern sich hier die positiven Ergebnisse aus den bisherigen Phase 2 Studien bestätigt, kann die Substanz MK6482 eine zusätzliche Behandlungsoption außerhalb der bisherigen im Einsatz befindlichen Wirkmechanismen sein.
Kombinationstherapie aus VEGF-Hemmer undCheckpointinhibitor bestätigt auch in der längeren Nachbeobachtung seineÜberlegenheit über eine VEGF Monotherapie
Kombinationstherapien aus Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und einem Immunchekpointinhibitors (CPI) oder die Kombination aus zwei CPIs sind der neue Therapiestandard in der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Die Kombination aus Axitinib und Pembrolizumab (StudieKeynote 426) hatte mit einem relativ kurzen Nachbeobachtungszeitraum einen Überlebensvorteil sowohl für das Progressionsfreie-(PFS) als auch für das Gesamtüberleben (OS) bereits im Vorfeld gezeigt. Auf dem diesjährigem ASCO konnten Elizabeth Plimarck und Kollegen in ihren aktualisierten Daten auch mit einem längeren Nachbeobachtungszeitraum den bestehenden Überlebensvorteil erneut belegen. Dennoch haben sich die zuvor sehr beeindruckend präsentiertenErgebnisse etwas verschlechtert. Studiendaten sind erst dann valide und verlässlich, wenn ein entsprechend langer Nachbeobachtungszeitraum vorliegt. Die Verschlechterung des Ergebnisses der Versterbensrate kommt nicht ganz überraschend, denn in der Studie sind überproportional viele Patienten mit einer guten Erkrankungsprognose eingeschlossen. In dieser Patientengruppe konnte aber bislang keine Kombinationstherapie einen Überlebensvorteil zeigen. Dies hat sich auch bei einem längeren Nachbeobachtungszeitraum nicht geändert. Dennoch sind die aktuell präsentierten Ergebnisse einmal mehr beeindruckend und verschaffen Patienten mit einem metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom eine solide Behandlungsgrundlage.
Welche Therapie nach dem Versagen einer PD-1/PD-L1Therapie?
Hierbei möchte ich die Kombinationsstudie aus dem Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib und dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab herausgreifen. Dr. Lee und Kollegen behandelten innerhalb dieser Studie 104 Patienten mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom, die zuvor mit einer PD-1/PD-L1 Checkpointinhibitortherapie behandelt wurden und bei denen dieseTherapie nicht mehr wirkt. Bei den meisten in diese Studie eingeschlossenen Patienten wurden vorher mindestens zwei oder mehr Therapien verabreicht. DieStudie belegte bei mehr als der Hälfte der eingeschlossenen Patienten ein objektives Therapieansprechen, d.h. man stellt ein deutliches Schrumpfen (mind.30% zur Ausgangsgröße) der Metastasen fest. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 11,9 Monaten. In Anbetracht der schwer vorbehandeltenPatienten, ist ein Therapieansprechen bei mehr als der Hälfte der Patienten sehr erstaunlich und sehr erfreulich. Die Studie ist bisher in der Phase II gelaufen. Die Ergebnisse der Phase III wie auch die Ergebnisse aus der PhaseIII in der ersten Therapielinie mit der Kombination aus Lenvatinib/Pembrolizumab lassen auf eine weitere hervorragende therapeutische Option für Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom hoffen.
